垂拱年间，一场匪夷所思连环杀人案搅得洛阳城内人心惶惶，受害的多为一对男女，凶手行踪神出鬼没，没有留下丝毫线索，民间传闻这是上天要惩罚天后颠鸾倒凤。崔公公受命彻查，但一直没有结果，大臣进谏让狄仁杰一试。狄仁杰虽然和天后政见不同，但事关黎民疾苦，最终接受了天后的安排，限期破案，否则他将作为“凶手”去承担这件风波的罪责。起初狄仁杰被要求破案的同时不得离开牢房，狄仁杰明白天后的用意，应允下来，同时向天后索取了两个对自己照顾有加的牢头作为帮手，狄仁杰被移出了原来的牢房，关押在一个能从四周看见洛阳全城的塔楼之上，在新的监牢中他见到了等候多时的“眼睛”——心腹崔公公。狄仁杰通过崔公公的描述很快还原了凶杀的现场，认为这是预谋性极强且带有特殊含义的诅咒式连环命案，死者死法一致且凶手借尸体完成某种影响他人运势的仪式。就在狄仁杰和崔公公查案未果的时候，洛阳城内又发生了一起...

武则天登基前，“无头神将”怪物奇袭皇陵，屠杀官兵和工匠。武后派民间神探狄仁杰调查此案。狄仁杰多次涉险后终于发现幕后黑手的身份和无头神将的真面目。敌人袭击祭天大典，狄仁杰摧毁“无头神将”，击溃敌人，保护了武后。

晋阳名伎在大庭广众之下死于一条会自己飞行的红绸之手……鱼兰青遭遇神秘人，被控制了意识。美艳的波斯巫女几次下手，狄仁杰险些丧命，求助于狄仁杰的土豪痴心汉在提供线索后也被诡异的红绸勒死……一切都指向已被灭亡的遥远国度——波斯，谁是敌，谁是友，难辨真假。为救鱼兰青，狄仁杰向“魔鬼”宣战，而这是不可能完成的任务……

《大明平妖传》选择了当下网络热门的魔幻题材，将故事背景定在了明朝末年，讲述了明末朝堂的尔虞我诈以及特殊衙门金吾卫与以妖道霍飞猿为首的妖界的乱世之战。在展示光怪陆离的妖的世界同时探讨人性善恶的深刻主题。

故事发生在唐朝，天授年间，国泰民安却也暗潮涌动，坊间多有诡事发生。年轻的狄仁杰在追查多人失踪案时无意中撞见活人变干尸的怪事。官府刻意隐瞒，皆因此事涉及武后和长孙无忌宫廷内斗，狄仁杰一意孤行誓要和发小，女保镖鱼兰青把真相揭露到底，却遭遇神秘刺客袭击，从而结识了身背两条人命债的嫌犯欧阳华，千丝万缕中他渐渐发现真相的背后还有真相，而欧阳华正是干尸一案的关键所在。与此同时，两派势力的爪牙也正斗得如火如荼，狄仁杰等人被卷入了漩涡中心，真相呼之欲出，但狄仁杰也危在旦夕……